溶瘤病毒和抗PD-1单抗在协同抑制黑色素瘤中的应用的制作方法

溶瘤病毒和抗pd-1单抗在协同抑制黑色素瘤中的应用
技术领域
1.本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体地涉及溶瘤病毒和抗pd-1单抗在 协同抑制黑色素瘤中的应用及其相关药物。


背景技术：

2.恶性黑色素瘤是致死率最高的皮肤恶性肿瘤，由黑色素细胞异常增生产 生，极易发生侵袭转移。我国约41.8％的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤，如 足、手和甲下等位置(称为肢端型)；另外还有22.6％左右为黏膜型，主要发生 在消化道、鼻腔、泌尿生殖道。由于起病隐匿和认识不足，我国恶性黑色素瘤 患者初次就诊时中晚期多，发生转移多，整体5年生存率较低。目前晚期恶性 黑色素瘤的治疗是以肿瘤内科治疗为主的综合治疗，经历了从单纯化疗到分子 靶向药物和免疫治疗药物的过渡。以达卡巴嗪为基础的联合化疗其客观有效率 为7％～13％；靶向治疗只针对特定基因突变的患者，且使用6-8个月后产生耐 药；pd-1/pd-l1抑制剂为代表的免疫检查点药物其单药治疗客观有效率也只有 30％左右。
3.免疫检查点药物在我国常见的肢端和黏膜黑色素瘤中并没有表现出较好 的治疗效果。尤其是经标准治疗失败后的晚期恶性黑色素瘤，由于缺乏有效的 治疗手段，治疗效果非常不理想。因此需要提高晚期恶性黑色素瘤的治疗效果。


技术实现要素：

4.本发明的目的就是提供一种包含溶瘤病毒和抗pd-1单抗的活性成分组合 的在治疗黑色素瘤中的用途，以及包含所述活性成分组合的药物。
5.本发明的第一方面,提供了一种活性成分组合的用途，所述活性成分组合包括 第一活性成分溶瘤病毒和第二活性成分抗pd-1单克隆抗体，并且所述组合用于制 备协同治疗黑色素瘤的药物组合物或药盒。
6.在另一优选例中，所述溶瘤病毒是指重组人5型腺病毒或具有相同功能的衍生 物，较佳地，为重组人5型腺病毒。
7.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射 液。
8.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的 e1b-55kda和e3区基因片段。
9.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆为对黑色素瘤有治疗作用的抗pd-1 单克隆抗体，包括纳武单抗、帕博丽珠单抗和特瑞普利单抗(拓益)，尤其是特瑞 普利单抗。
10.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体选自下组：纳武单抗、帕博丽珠 单抗、特瑞普利单抗、或其组合。
11.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体为特瑞普利单抗。
12.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒根据肿瘤体积以0.5
×
10
12
vp至2.5
×
10
12
vp 的剂量施用；所述抗pd-1单克隆抗体以1至20mg/kg的剂量施用，较佳地2至 15mg/kg，更佳地3至10mg/kg。
13.在另一优选例中，所述的黑色素瘤为晚期黑色素瘤。
14.在另一优选例中，所述的黑色素瘤为经标准治疗失败后的局部不可切除及转 移的晚期黑色素瘤，尤其是肢端和皮肤恶性黑色素瘤。
15.本发明的第二方面，提供了一种活性成分组合，所述组合由溶瘤病毒和抗pd-1 单克隆抗体组成。
16.在另一优选例中，所述溶瘤病毒是指重组人5型腺病毒或具有相同功能的衍生 物，较佳地，为重组人5型腺病毒。
17.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射 液。
18.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的 e1b-55kda和e3区基因片段。
19.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆为对黑色素瘤有治疗作用的抗pd-1 单克隆抗体，包括纳武单抗、帕博丽珠单抗和特瑞普利单抗(拓益)，尤其是特瑞 普利单抗。
20.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体选自下组：纳武单抗、帕博丽珠 单抗、特瑞普利单抗、或其组合。
21.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体为特瑞普利单抗。
22.本发明的第三方面，提供了一种用于治疗黑色素瘤的药物组合物，所述的药物 组合物包括(a)溶瘤病毒、(b)抗pd-1单克隆抗体和(c)药学上可接受的载体。
23.在另一优选例中，所述溶瘤病毒是指重组人5型腺病毒或具有相同功能的衍生 物，较优地，为重组人5型腺病毒。
24.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射 液。
25.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的 e1b-55kda和e3区基因片段。
26.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆为对黑色素瘤有治疗作用的抗pd-1 单克隆抗体，包括纳武单抗、帕博丽珠单抗和特瑞普利单抗(拓益)，尤其是特瑞 普利单抗。
27.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体选自下组：纳武单抗、帕博丽珠 单抗、特瑞普利单抗、或其组合。
28.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体为特瑞普利单抗。
29.本发明的第四方面，提供了一种药盒，所述药盒包括：
30.(a)第一制剂，所述第一制剂含有溶瘤病毒以及药学上可接受的载体；
31.(b)第二制剂，所述第二制剂含有抗pd-1单克隆抗体以及药学上可接受的载 体；
32.(c)说明书，所述说明书描述了将溶瘤病毒和抗pd-1单克隆抗体联用以治疗黑 色素的方法。
33.在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是各自独立的。
34.在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂为冻干制剂或液态制剂。
35.在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是注射剂。
36.在另一优选例中，所述的第一制剂在施用第二制剂之前被施用。
37.在另一优选例中，所述的第一制剂与第二制剂同时被施用。
38.在另一优选例中，所述的第二制剂在施用第一制剂后24小时后施用，较佳地 在施用第一制剂后24-72小时内施用。
39.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射 液。
40.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的 e1b-55kda和e3区基因片段。
41.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆为对黑色素瘤有治疗作用的抗pd-1 单克隆抗体，包括纳武单抗、帕博丽珠单抗和特瑞普利单抗(拓益)，尤其是特瑞 普利单抗。
42.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体选自下组：纳武单抗、帕博丽珠 单抗、特瑞普利单抗、或其组合。
43.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体为特瑞普利单抗。
44.在另一优选例中，在溶瘤病毒施用后24h后施用施用特瑞普利单抗，较佳地， 在溶瘤病毒施用后24-72h内施用特瑞普利单抗。
45.本发明的第五方面，提供了一种治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括向有需要 的对象施用治疗有效量的如本发明第二方面所述活性成分组合和/或本发明第四方 面所述的药物组合物，从而治疗黑色素瘤。
46.在另一优选例中,所述有需要的对象为人类或非人类哺乳动物。
47.在另一优选例中，所述的非人类哺乳动物包括猴、猩猩、牛、猪、狗、羊、兔 或鼠。
48.在另一优选例中，所述有需要的对象患有黑色素瘤。
49.在另一优选例中，所述黑色素瘤为晚期黑色素瘤。
50.在另一优选例中，所述溶瘤病毒为商品名为安柯瑞的重组人5型腺病毒。
51.在另一优选例中，所述的抗pd-1单克隆抗体为抗pd-1单抗，较佳地为特瑞普 利单抗。
52.在另一优选例中，所述重组人5型腺病毒的施用方式为瘤内注射。
53.在另一优选例中，所述抗pd-1单克隆抗体的施用方式可以为静脉、腹腔或瘤 内注射。
54.在另一优选例中，所述抗pd-1单克隆抗体的施用方式为静脉注射。
55.在另一优选例中，所述方法还包括向需要的对象施用治疗肿瘤的支持性治疗药 物。
56.在另一优选例中，所述的支持性治疗药物包括：抗生素、止痛药物、营养药物 或其组合。
57.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
58.图1显示了病例1协同治疗前后黑色素瘤的体积对比。
59.图2显示了病例2协同治疗前后黑色素瘤的体积对比。
具体实施方式
60.本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，当特定的重组人5型 腺病毒(安柯瑞)与抗pd-1单克隆抗体联用时，在治疗黑色素瘤时具有协同的 治疗效果。临床实验
表明，联合运用重组人5型腺病毒与抗pd-1单克隆抗体能 够有效抑制肿瘤的生长。在此基础上，完成了本发明。
61.术语
62.如本文所用，术语“第一活性成分”指重组人5型腺病毒，或溶瘤病毒。应 理解，该术语包括与重组人5型腺病毒具有相同功能的衍生物。
63.如本文所用，术语“第二活性成分”指抗pd-1单克隆抗体。
64.如本文所用，术语“本发明的活性成分组合”、“本发明的物质组合”、
ꢀ“
本发明的药物成分组合”可互换使用，指上述第一活性成分和第二活性成分 的组合。
65.如本文所用，术语“本发明的药物组合物”指包括或含有第一活性成分(或 含所述第一活性成分的第一制剂)和第二活性成分(或含所述第二活性成分的 第二制剂)的组合物。在本发明中，所述的第一制剂和第二制剂可以是相同或 不同的制剂。此外，第一制剂和第二制剂可以是同一制剂，或各自独立的制剂。
66.重组人5型腺病毒注射液
67.本发明所用重组人5型腺病毒注射液,商品名为安柯瑞，是中国第一个获得 药监局批准，于2006年上市的溶瘤病毒治疗药物，其是利用基因工程技术对人 5型腺病毒(ad5)进行基因重组得到的一种溶瘤腺病毒，主要是删除了人5型腺 病毒的e1b-55kda(即5型腺病毒e1b区域的55kd，是由e1b-55k基因编码)和e3区基 因片段，具有在肿瘤细胞中特异性复制，而最终导致溶瘤的特性。
68.溶瘤病毒的溶瘤机制随着肿瘤免疫的研究进展而不断更新。早先认为，由 于一些病毒天然对于肿瘤有嗜向性，能够选择性感染肿瘤细胞并能够裂解肿瘤 细胞从而杀死肿瘤。随着研究的不断深入展开，发现溶瘤病毒不仅有着直接裂 解肿瘤的能力，而且能够改善处于免疫抑制状态的肿瘤微环境，把“冷”肿瘤 变为“热”肿瘤，进而激活固有免疫和适应性免疫，使得原先被肿瘤逃避的机 体免疫系统被调动起来，对肿瘤进行攻击。
69.腺病毒的e1b-55kda和e3区基因片段
70.腺病毒是研究较为深入的一类病原体，自20世纪60年代腺病毒就被作为基因 表达载体，在分子生物学领域得到广泛应用，是基因治疗最常用的病毒载体。腺病 毒载体具有其他载体不具备的诸多特点，多种类型的腺病毒载体得以成功构建，并 获得工程化应用。
71.腺病毒是一种dna病毒,它没有包膜,是由252个壳粒呈廿面体排列构成的70 至90nm的颗粒。其衣壳里是线状双链dna分子，两端各有长约100bp的反向重 复序列。由于每条dna链的5'端同相对分子质量为55
×
103da的蛋白质分子共价结 合，可以出现双链dna的环状结构。
72.腺病毒e3区基因是腺病毒基因组的早期转录单位，由e1a蛋白激活其启动子 后转录形成蛋白。e3蛋白主要破坏宿主的免疫防御机制，使腺病毒在宿主体内免 于遭受免疫系统的攻击。
73.本发明所用重组人5型腺病毒经改造，在删除了e3区基因后，只具有在宿主 细胞内复制的能力，而不对宿主的免疫系统产生破坏。
74.抗pd-1单克隆抗体
75.pd-1为程序性死亡受体1，也称为cd279(分化簇279)，是一种重要的免疫抑 制分
子。pd-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制t细胞炎 症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。pd-1是免疫检查点，通过两种机制防止 自身免疫。首先，它促进淋巴结中抗原特异性t细胞的凋亡(程序性细胞死亡)。其 次，它减少了调节性t细胞(抗炎，抑制性t细胞)的细胞凋亡。pd-1与其配体pd-l1 结合启动t细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。
76.在本发明中，使用对黑色素瘤具有治疗作用的抗pd-1单克隆抗体，包括纳武 单抗、帕博丽珠单抗和特瑞普利单抗(拓益)，尤其是特瑞普利单抗。
77.药物组合物以及给药方式
78.本发明还提供一种可用于协同治疗黑色素瘤的组合物，它可用于抑制黑色 素瘤生长和/或转移。
79.本发明药物组合物包括：有效量的重组人5型腺病毒，和有效量的抗pd-1 单克隆抗体，以及药学上可接受的载体。
80.通常，可将本发明的重组人5型腺病毒，或抗pd-1单克隆抗体配制于无毒的、 惰性的和药学上可接受的载体介质中，其中ph通常约为5-8，较佳地，ph约为6-8。
81.如本文所用，“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各 种赋形剂和稀释剂。
82.术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没 有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在组合物中药学 上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、缓冲液。另外，这些载体中还可能 存在辅助性的物质，如填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、ph缓冲物 质等。所述的载体中还可以含有细胞转染试剂。
83.如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物和/或细 胞产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
84.如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度 不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。 术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释 剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、聚山梨酯、 乙醇及其组合。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物可以被制 成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行 制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量。 本发明的药物制剂还可制成缓释制剂。
85.此外，本发明的活性成分组合还可与其他治疗剂(如抗肿瘤剂或化疗剂)一 起使用。
86.使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分组合(包括第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性成分(或其制剂))施用于哺乳动物。
87.应理解，本发明所述活性成分组合中第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性 成分(或其制剂)的有效量，可随给药的模式和肿瘤的严重程度等而变化。优选的有 效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。 所述的因素包括但不限于：药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；肿 瘤的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。
88.典型地，对于第一活性成分，其治疗有效量通常至少为0.5
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vp至 2.5
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vp，当然，具体剂量还应考虑肿瘤体积、病人健康状况等因素，这些 都是熟练医师技能范围之内的。
89.对于第二活性成分，其安全有效量通常至少约1mg/kg体重，而且在大多 数情况下不超过约20mg/kg体重，较佳地该剂量是约2mg/kg体重至10mg/kg 体重。当然，具体剂量还应考虑所用药物的种类、剂型、给药途径、病人健康 状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
90.本发明所述的药物组合物的给药方式没有特别限制，代表性的例子包括 (但并不限于)：瘤内注射、腹腔注射、静脉注射。
91.药盒
92.本发明提供一种药盒，所述药盒包括：
93.组分(1)：含有重组人5型腺病毒的制剂；
94.组分(2)：含抗pd-1单克隆抗体的制剂；
95.组分(3)：说明书。
96.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制 剂或注射液。
97.所述的抗pd-1单克隆抗体的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制剂、 或注射液。
98.典型地，药盒中装有一个或多个(如至少两个)含有重组人5型腺病毒的单 元剂型和一个或多个(如至少两个)含有抗pd-1单克隆抗体的单元剂型；较佳 地各为4-10个。
99.如本文所用，术语“单元剂型”是指为了施用方便，将组合物制备成单次 施用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释 剂。
100.在本发明中，重组人5型腺病毒的单元剂型通常为液体剂。
101.本发明提供的说明书中可以有如下描述：所述药盒的使用方法是同时使用 含有重组人5型腺病毒的单元剂型和含有抗pd-1单克隆抗体的单元剂型。进 一步地，所述说明书还可以包括以下描述：在施用含有重组人5型腺病毒的单 元剂型后24-72小时内施用含有抗pd-1单克隆抗体的单元剂型。
102.本发明提供的药盒通过下述步骤制备得到：将含有重组人5型腺病毒的制 剂和含有抗pd-1单克隆抗体的制剂，以及说明书一起放置，形成药盒。
103.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂优选含有重组人5型腺病毒的单元剂 型，所述含有抗pd-1单克隆抗体的制剂优选含有抗pd-1单克隆抗体的单元剂 型。
104.所述步骤优选将至少一个含有重组人5型腺病毒的单元剂型和至少一个含 有抗pd-1单克隆抗体的单元剂型，以及说明书一起放置，形成药盒。
105.治疗性应用
106.在本发明的另一方面，还提供了一种治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括 向有需要的对象施用治疗有效量的如本发明第二方面所述活性成分组合和/或 本发明第四方面所述的药物组合物。
107.本发明的方法对经标准治疗失败后的不可切除或转移的晚期恶性黑色素 瘤，尤其是肢端和皮肤恶性黑色素瘤非常有效。
108.本发明的主要优点在于：
109.重组人5型腺病毒与抗pd-1单克隆抗体联合使用，可以协同地更为高效 地抑制黑色素瘤。
110.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方 法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，否则本发明实施 例中所用材料和试剂均为市售产品。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件，例如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(new york:coldspring harbor laboratory press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所 建议的条件。
111.除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
112.本发明中黑色素瘤疗效评价标准：
[0113][0114]
实施例1
[0115]
重组人5型腺病毒与抗pd-1单抗的临床实验1
[0116]
(1)病例1介绍：
[0117]
治疗前病史/治疗史
[0118]
孙某，女，68岁。没有家族史，既往体健。未发现阳性基因突变,ldh正常。 足部恶性黑色素瘤(rtxnxm1 iv期，右侧盆腔髂血管淋巴结、肺、后腹膜淋巴 结转移)。
[0119]
2016年3月底患者发现右足黑色肿物。
[0120]
2016年4月行足皮肤肿瘤根治术+右腹股沟前哨淋巴结活检术，术后病理 示：右足肢端雀斑样恶性黑色素瘤，右腹股沟未见肿瘤细胞。
[0121]
2019-10-10因发现右大腿根部肿瘤10天余，于外院行右侧大腿根部肿物切 除术，术后病理示转移性恶性肿瘤。
[0122]
2019-10-18行pet-ct示：右侧盆腔骼血管周围多发肿大淋巴结影，代谢增 高，考虑转移性淋巴结。
[0123]
2019-10-23、2019-11-28行信迪利单抗注射液治疗2次。
[0124]
2019-12-06开始行安罗替尼联合帕博丽珠单抗治疗，末次治疗时间 2020-05-07，疗效评价pd。
[0125]
2020-05-28开始行替莫唑胺联和帕博丽珠单抗治疗3疗程，末次治疗时间 2020-07-16，疗效评估pd。
[0126]
2020.11.24入组本临床治疗。
[0127]
(2)病例1的治疗方案
[0128]
给药方案(包括给药途径、给药剂量、给药周期)：
[0129]
安柯瑞(5
×
10
11
vp/0.5ml/支)1ml+拓益(3mg/kg)160mg，q2w (2020.11.26
‑‑‑‑
2021.01.08)
[0130]
拓益160mg，q2w(2021.01.25
‑‑‑‑
2021.03.20)
[0131]
安柯瑞1ml+拓益210mg，q2w(2021.5.24
‑‑‑‑
2021.8.19)
[0132]
其中安柯瑞给药方式为b超引导下瘤内注射；拓益的给药方式为静脉注射。 在注射安柯瑞后，待溶瘤病毒的副反应消失后施用特瑞普利单抗，具体给药方 式如下：
[0133]
在b超引导下瘤内注射安柯瑞2支，观察患者反应，有无发烧等流感样症状， 在24h后经静脉注射特瑞普利单抗160mg，上述过程每两周一次，给药4次；再 经静脉注射特瑞普利单抗160mg，每两周一次，给药6次；在b超引导下瘤内注 射安柯瑞2支，观察患者反应，有无发烧等流感样症状，在24h后经静脉注射特 瑞普利单抗160mg，上述过程每两周一次，给药5次。
[0134]
经上述治疗方案治疗后，病例1的肿瘤体积为4.44cm，与治疗前的5.39cm 相比，肿瘤体积明显缩小，疗效评定为sd(图1)。
[0135]
实施例2
[0136]
重组人5型腺病毒与抗pd-1单抗的临床实验2
[0137]
(1)病例2介绍
[0138]
俞某，女，73岁。没有家族史，既往体健。未发现阳性基因突变。ldh正 常。表皮黑色素瘤(rtxnxm1 iv期，肺、皮肤转移)
[0139]
2018年2月发现左侧腰部黑痣，5月增大破溃；活检结果为恶性黑色素瘤。
[0140]
2018年6月5日行黑痣切除左侧腋窝前哨淋巴结活检术，发现前哨1/4，6月 7日腋清，淋巴1/9。
[0141]
术后化疗(方案不清)无法耐受，自行中药口服。
[0142]
2018年9月复查发现小肺部结节，考虑转移；予拓益240mg q3w治疗，直至 入本科。
[0143]
2020.11腋下肿块切除，病理结果为恶性黑色素瘤。2020.12新发左乳下胸 壁及右侧肩胛下肿块。
[0144]
2021.1.6入组本临床治疗。
[0145]
(2)病例2的治疗方案
[0146]
安柯瑞1ml+拓益210mg，q2w(2021.01.08
‑‑‑‑
2021.03.25)
[0147]
拓益160mg，q2w(2021.04.15
‑‑‑‑
2021.10.15)
[0148]
给药方式参见实施例1。
[0149]
经上述治疗方案治疗后，病例2的肿瘤体积明显缩小，疗效评定为sd(图2)。
[0150]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种活性成分组合的用途，其特征在于，所述活性成分组合包括第一活性成分溶瘤病毒和第二活性成分抗pd-1单克隆抗体，并且所述组合用于制备协同治疗黑色素瘤的药物组合物或药盒。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射液。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗pd-1单克隆抗体选自下组：纳武单抗、帕博丽珠单抗、特瑞普利单抗、或其组合。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的溶瘤病毒根据肿瘤体积以0.5
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vp的剂量施用；所述抗pd-1单克隆抗体以1至20mg/kg的剂量施用，较佳地2至15mg/kg，更佳地3至10mg/kg。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的黑色素瘤为经标准治疗失败后的局部不可切除及转移的晚期黑色素瘤，尤其是肢端和皮肤恶性黑色素瘤。6.一种活性成分组合，其特征在于，所述组合由溶瘤病毒和抗pd-1单克隆抗体组成。7.一种用于治疗黑色素瘤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(a)溶瘤病毒、(b)抗pd-1单克隆抗体和(c)药学上可接受的载体。8.一种药盒，所述药盒包括：(a)第一制剂，所述第一制剂含有溶瘤病毒以及药学上可接受的载体；(b)第二制剂，所述第二制剂含有抗pd-1单克隆抗体以及药学上可接受的载体；(c)说明书，所述说明书描述了将溶瘤病毒和抗pd-1单克隆抗体联用以治疗黑色素的方法。9.如权利要求8所述的药盒，其特征在于，所述的第一制剂和第二制剂是各自独立的。10.如权利要求8所述的药盒，其特征在于，所述的第一制剂在施用第二制剂之前被施用。

技术总结
本发明公开了溶瘤病毒和抗PD-1单克隆抗体在协同治疗黑色素瘤中的应用。具体地，本发明提供了一种活性成分组合的用途，所述活性成分组合包括重组人5型腺病毒和抗PD-1单克隆抗体，并且所述组合用于制备协同治疗肿瘤的药物组合物。临床实验证明，本发明的活性成分组合能够有效地协同抑制黑色素瘤，尤其是经标准治疗失败后的局部不可切除及转移性晚期黑色素瘤生长，可作为黑色素瘤治疗的新疗法。可作为黑色素瘤治疗的新疗法。


技术研发人员：许青 郭献灵 徐宇 孙丽萍 刘竹青 朱蕙燕 琚姝 秦环龙 刘建飞 伊萌
受保护的技术使用者：上海三维生物技术有限公司
技术研发日：2022.02.16
技术公布日：2023/8/28