4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法

1.本发明涉及4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法，属于有机合成应用技术领域。


背景技术：

2.4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物作为酰胺键的生物电子等排体在药物化学领域有着重要应用价值。目前，关于4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的合成方法，如下所述：
3.专利wo2004058763a报道，以2,3-丁二酮二肟与琥珀酸酐环化反应后，与高锰酸钾反应，氧化相邻的两个甲基中的一个，得到4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸，如下反应式所示：
[0004][0005]
专利cn113286795a报道，以3-取代-3-氧代丙酸乙酯(ⅰ)与硝酸钠水溶液在合适的溶剂如乙酸中反应得到3-取代-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丙酸乙酯(ⅱ)；化合物(ⅱ)和盐酸羟胺在合适的溶剂如etoh中，使用合适的碱如乙酸钠或合适的酸溶液如hcl的二噁烷溶液，在约50-80℃的温度下反应得到3-取代-2,3-双(羟基亚氨基)丙酸乙酯(ⅲ)；化合物(ⅲ)用cdi在合适的溶剂如thf中环化为4-取代1,2,5-噁二唑-3-羧酸乙酯(ⅳ)；化合物(ⅳ)用碱的水溶液如氢氧化锂在合适的溶剂体系如thf和水中进行水解，或者用hcl水溶液在约100℃下在合适的溶剂体系如二噁烷和水中进行水解，得到4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸(
ⅴ
)。如下反应式所示：
[0006][0007]
上述方法存在以下问题：使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠)，容易产生爆炸隐患，区域选择性差，反应难以控制，操作复杂，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。


技术实现要素：

[0008]
为了解决上述问题，本发明提供了一种绿色的、条件温和、收率较高、且降低安全隐患的4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的连续流合成方法，扩大连续流化学技术的适
用范围，为推动创新药物开发领域的绿色发展提供潜在的途径。
[0009]
本发明的技术方案：
[0010]
本发明提供了一种4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的合成方法，是基于连续流管道式反应器串并联工艺，将化合物1与亚硝酸钠混合溶液、盐酸溶液混合，反应得到化合物2；然后化合物2与氢氧化钠溶液反应得到目标化合物3；
[0011][0012]
其中，r为c1-8烷基、芳香烃基、杂环芳香烃基中的一种；
[0013]
所述连续流管道式反应器串并联工艺的过程包括：
[0014]
(1)将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块m1中混合，然后转移至反应模块r1中发生反应，得到含化合物2的反应液；
[0015]
(2)随后将所得含化合物2的反应液在t型预混模块m2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块r2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块p中收集流出液。
[0016]
在本发明的一种实施方式中，c1-8烷基具体可选：c1-8直链或支链烷基、c3-c6环烷基。
[0017]
在本发明的一种实施方式中，芳香烃基可选取代或未取代的苯环、萘环。
[0018]
在本发明的一种实施方式中，杂环芳香烃基可选取代或未取代的吡啶。
[0019]
在本发明的一种实施方式中，芳香烃基、杂环芳香烃基上的取代基选自：c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素(f、cl、br、i)。
[0020]
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液中化合物1与盐酸的摩尔比为1:1。
[0021]
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液以24μl/min的流速加入到预混模块m1中。
[0022]
在本发明的实施方式中，化合物1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5。
[0023]
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，亚硝酸钠溶液以24μl/min的流速加入到预混模块m1中。
[0024]
在本发明的实施方式中，步骤(1)中，反应模块r1的反应温度为20～30℃。
[0025]
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，氢氧化钠溶液以48μl/min的流速加入到t型预混模块m2中与含化合物2的反应液混合。
[0026]
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，反应液以48μl/min的流速加入到t型预混模块m2中与氢氧化钠溶液混合。
[0027]
在本发明的实施方式中，步骤(2)中，反应模块r2的反应温度为50℃。
[0028]
在本发明的实施方式中，化合物1与氢氧化钠的摩尔比为1:8-10。
[0029]
在本发明的实施方式中，化合物1与盐酸的混合溶液中还可以加入eg溶液(乙二醇溶液)，为制备化合物1与盐酸混合溶液时补体积。
[0030]
在本发明的实施方式中，收集得到的流出液经过萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机
相后旋蒸，即得目标化合物。
[0031]
在本发明的实施方式中，连续流串并联工艺是以微反应器为基础的微化工技术，具有移动化、微型化和绿色化等特征，是一种非常有前途的、可替代间歇式化学反应的工艺过程。微反应器是一种连续流动的管道式反应器，其管道内径直径介于微米和毫米之间，相对于常规反应器而言，其比表面面积非常大，具有极好的换热和传质效率，可以使原料按精确的配比瞬间混合，有利于提高产品的产率，能满足绿色制造的时代要求。
[0032]
本发明的有益效果：
[0033]
本发明提供的合成方法，具有易纯化、转化率高、连续安全、反应条件精确控制等特点，能安全、环保、高效地生产4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物。本发明方法安全可控在常压下反应，解决了现有制备方法容易产生爆炸等安全隐患，不适合大规模制备或工业化生产的技术问题。
[0034]
本发明的反应是在连续流动的管道式反应器中进行，其比表面面积非常大，具有极好的换热和传质效率，可以使原料按精确的配比瞬间混合，有利于提高产品的产率和质量。
附图说明
[0035]
图1为4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的连续化合成路线；其中a为化合物1与盐酸的混合溶液、b为亚硝酸钠溶液、c为氢氧化钠溶液；m1、m2为预混模块；p1、p2、p3、为计量泵；r1、r2为反应模块；p为产品收集模块；
[0036]
图2为制备4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的反应式。
具体实施方式
[0037]
以下反应实例用于说明本发明，本发明包含但不限于下列有关内容，所有在此方法基础上所得简单修改均属于本发明保护的技术之内。
[0038]
实施例1
[0039]
4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸的合成：
[0040]
3-环丙基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)，最后混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸(91mg,0.594mmol/ml)，总收率45％。
[0041]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:2.40(tt,j＝8.4,5.2hz,1h),1.21
–
1.10(m,2h),1.03
–
0.94(m,2h).ms(esi):m/z calcd.for c6h7n2o3[m+h]
+
155.0,found:155.0.
[0042]
实施例2
[0043]
4-甲基-1,2,5-噁二唑甲酸的合成：
[0044]
3-甲基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～
30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-甲基-1,2,5-噁二唑甲酸(80mg,0.622mmol/ml)，总收率47％。
[0045]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.11(s,1h),2.10(s,3h).ms(esi):m/z calcd.for c4h5n2o3[m+h]
+
129.0,found:129.0.
[0046]
实施例3
[0047]
4-苯基-1,2,5-噁二唑甲酸的合成：
[0048]
3-苯基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)，最后混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-苯基-1,2,5-噁二唑甲酸(120mg,0.635mmol/ml)，总收率47％。
[0049]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.23(s,1h),7.70
–
7.58(m,2h),7.55
–
7.39(m,3h).ms(esi):m/z calcd.for c9h7n2o3[m+h]
+
191.0,found:191.0.
[0050]
实施例4
[0051]
4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑甲酸的合成：
[0052]
3-(4-甲氧基苯基)异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)，最后混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑甲酸(121mg,0.554mmol/ml)，总收率42％。
[0053]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.23(s,1h),7.63
–
7.22(m,2h),7.19
–
6.83(m,2h),3.79(s,3h).ms(esi):m/z calcd.for c
10
h9n2o4[m+h]
+
221.0,found:221.0.
[0054]
实施例5
[0055]
4-(3-吡啶基)-1,2,5-噁二唑甲酸的合成：
[0056]
3-(3-吡啶基)异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)，最后混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-(3-吡啶基)-1,2,5-噁二唑甲酸。(92mg,0.48mmol/ml)，总收率36％。
[0057]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.22(s,1h),8.80(d,j＝1.2hz,1h),8.41(dd,j＝
5.2,1.2hz,1h),7.93(dt,j＝8.0,1.2hz,1h),7.46(dd,j＝8.0,5.2hz,1h).ms(esi):m/z calcd.for c8h5n3o3[m+h]
+
192.0,found:192.0.
[0058]
对比例1
[0059]
参照实施例1的过程合成4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸，仅仅是改变氢氧化钠溶液的通入条件为氢氧化钠溶液(12.80mmol/ml，流速24μl/min)，其他不变：
[0060]
3-环丙基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(12.80mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到产品，总收率10％。
[0061]
对比例2
[0062]
参照实施例1的过程合成4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸，仅仅是改变氢氧化钠溶液的通入条件为氢氧化钠溶液(3.20mmol/ml，流速96μl/min)，其他不变：
[0063]
3-环丙基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(3.20mmol/ml，流速96μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到产品，总收率13％。
[0064]
对比例3
[0065]
参照实施例1的过程合成4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸，仅仅是改变r1反应模块的停留时间为10分钟，其他不变：
[0066]
3-甲基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留10分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度50℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到产品，总收率20％。
[0067]
对比例4
[0068]
参照实施例1的过程合成4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸，仅仅是改变r2反应模块的温度(20℃)，其他不变：
[0069]
3-甲基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度20℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到产品，总收率13.5％。
[0070]
对比例5
[0071]
参照实施例1的过程合成4-环丙基-1,2,5-噁二唑甲酸，仅仅是改变r2反应模块的温度(70℃)，其他不变：
[0072]
3-甲基异恶唑-5(4h)-酮(1.33mmol/ml)与盐酸(1.33mmol/ml)的混合溶液(流速24μl/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/ml，流速24μl/min)在t型混合模块m1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块r1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μl/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/ml，流速48μl/min)在t型混合模块m2中混合，在管道反应模块r2中停留10分钟(温度70℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块p中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到产品，总收率不到10％。
[0073]
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。

技术特征：
1.一种4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的合成方法，其特征在于，是基于连续流管道式反应器串并联工艺，将化合物1与亚硝酸钠混合溶液、盐酸溶液混合，反应得到化合物2；然后化合物2与氢氧化钠溶液反应得到目标化合物3；其中，r为c1-8烷基、芳香烃基、杂环芳香烃基中的一种；所述连续流管道式反应器串并联工艺的过程包括：(1)将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块m1中混合，然后转移至反应模块r1中发生反应，得到含化合物2的反应液；(2)随后将所得含化合物2的反应液在t型预混模块m2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块r2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块p中收集流出液。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，c1-8烷基选自：c1-8直链或支链烷基、c3-c6环烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳香烃基为取代或未取代的苯环、萘环；杂环芳香烃基为取代或未取代的吡啶；芳香烃基、杂环芳香烃基上的取代基选自：c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液中化合物1与盐酸的摩尔比为1:1；化合物1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液以24μl/min的流速加入到预混模块m1中。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，亚硝酸钠溶液以24μl/min的流速加入到预混模块m1中。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应模块r1的反应温度为20～30℃。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，氢氧化钠溶液以48μl/min的流速加入到t型预混模块m2中与含化合物2的反应液混合。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应液以48μl/min的流速加入到t型预混模块m2中与氢氧化钠溶液混合。10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应模块r2的反应温度为50℃。

技术总结
本发明公开了4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法，属于有机合成应用技术领域。本发明将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块M1中混合，然后转移至反应模块R1中发生反应，得到含化合物2的反应液；随后将所得含化合物2的反应液在T型预混模块M2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块R2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块P中收集流出液。本发明合成方法，具有易纯化、转化率高、连续安全、反应条件精确控制等优点，能安全、环保、高效地生产目标产物。高效地生产目标产物。高效地生产目标产物。高效地生产目标产物。


技术研发人员：董艳梅 杨宇琨 张睿 王一帆 韩孜研 王文龙
受保护的技术使用者：江南大学
技术研发日：2023.04.28
技术公布日：2023/8/28