一种喹啉并环化合物及其制备方法和应用

1.本发明涉及有机化合物领域，尤其是涉及一种喹啉并环化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.作为一种结构独特的化合物，异腈已引起了化学家的广泛关注。文献表明，异腈可以作为亲核试剂或亲电试剂参与反应，高效地生成一系列杂环或者稠环化合物，还可以参与一系列自由基反应。异腈化合物是最有价值的一碳构建砌块之一，广泛应用于许多合成反应中，包括天然产物合成、不对称催化和含氮杂环的合成。同时，该类化合物作为杂环化合物的前体也已经应用在很多领域，包括医药、农药和化工染料等领域。
3.异腈具有不同寻常的的价键结构和反应性能，特别是在合成含氮杂环化合物方面具有特别优势。其中，官能化异腈由于其结构中所含有的特殊官能团，能够发生新奇的串联转化反应，从而在构建结构复杂和多样的化合物骨架方面具有特殊的优势。目前，异腈在亲核取代、亲电加成、脒化及氧化反应等方面都取得了大量的研究成果。
4.喹啉类化合物具有优良的药理活性，在医药化学、农药、染料、感光材料、橡胶、溶剂和化学试剂等领域应用广泛。据统计，用于临床试验及已上市的喹啉类化合物有301个，具有抗肿瘤活性的有93个，如马来酸来那替尼、伯舒替尼、盐酸安罗替尼和盐酸伊立替尼等上市药物被用于癌症的治疗。本文通过官能化的炔丙醇酯异腈与特定结构的亚胺衍生物的选择性串联环化反应，为将来喹啉并环化合物的合成提供了一种全新的思路。


技术实现要素：

5.本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种喹啉并环化合物及其制备方法和应用，由炔丙醇酯衍生的官能化异腈和特定结构的亚胺类化合物合成喹啉并环化合物，具体为将2-酰胺苯甲醛与苯乙炔通过乙基溴化镁作用将碳碳三键引入，在吡啶提供的碱性条件中上一个-oac保护基团，随后在三乙胺和三氯氧磷的作用下生成异腈，最后炔丙醇酯衍生的官能化异腈与特定结构的亚胺类化合物发生串联环化反应得到喹啉并环化合物。这个方法为合成喹啉并环类化合物提供了新方法，为喹啉类药物合成提供新思路，也为新药研发和天然产物研究提供思路。
6.本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
7.本发明的第一个目的在于提供一种喹啉并环化合物，具有式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示结构，其中，
8.9.本发明的第二个目的在于提供一种喹啉并环化合物的制备方法，所述喹啉并环化合物具有式ⅰ所示结构，式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：
10.s1、制备化合物iv：
11.将苯乙炔溶解后加入2-酰胺苯甲醛，生成化合物iv；
12.s2、制备化合物v：
13.将步骤s1中得到的化合物iv与乙酰氯混合后生成化合物v；
14.s3、制备喹啉并环化合物：
15.将步骤s2中得到的化合物v、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物；
16.其中，式iv、式
ⅴ
和式ⅵ结构如下：
[0017][0018]
进一步地，步骤s1中，化合物iv的反应式为：
[0019][0020]
进一步地，步骤s1中，将苯乙炔溶解于超干四氢呋喃中，加入乙基溴化镁和2-酰胺苯甲醛，反应结束后进行萃取，浓缩后得到化合物iv。
[0021]
上述更进一步地，所述苯乙炔在n2保护下溶解于超干四氢呋喃中。
[0022]
上述更进一步地，所述苯乙炔与超干四氢呋喃的体积比为1：16～20。
[0023]
上述更进一步地，按摩尔质量比，苯乙炔：乙基溴化镁：2-酰胺苯甲醛＝1：1～1.5：0.3～0.7，优选为苯乙炔：乙基溴化镁：2-酰胺苯甲醛＝1：1.25：0.5。
[0024]
进一步地，步骤s2中，化合物v的反应式为：
[0025][0026]
进一步地，步骤s2中，将化合物iv溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，反应完全后再加入三乙胺和三氯氧磷，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到化合物v。
[0027]
上述更进一步地，化合物iv：二氯甲烷＝1g：18～21ml，优选为化合物iv：二氯甲烷＝2.51g：50ml。
[0028]
上述更进一步地，按摩尔质量比，化合物iv：吡啶：乙酰氯：三乙胺：三氯氧磷＝1：1.5～2.5：1～2：1～2：1.5～2.5；优选为化合物iv：吡啶：乙酰氯：三乙胺：三氯氧磷＝1：2：1.5：1.5：2。
[0029]
进一步地，步骤s3中，具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物的反应式为：
[0030][0031]
进一步地，步骤s3中，按摩尔质量比，化合物v：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，优选为化合物v：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：2：2。
[0032]
进一步地，步骤s3中，化合物v：甲苯＝1g：3～5ml，优选为化合物v：甲苯＝1g：3.75ml。
[0033]
进一步地，步骤s3中，将步骤s2中得到的化合物v、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物。
[0034]
上述更进一步地，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时，优选为10小时。
[0035]
本发明的第三个目的在于提供一种喹啉并环化合物的制备方法，所述喹啉并环化合物具有式ⅱ所示结构，式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：
[0036]
将化合物vii、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物；
[0037]
其中，式vii和式ⅵ结构如下：
[0038][0039]
进一步地，具有式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物的反应式为：
[0040][0041]
进一步地，按摩尔质量比，化合物vii：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，优选为化合物vii：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：2：2。
[0042]
进一步地，化合物vii：甲苯＝1g：3～5ml，优选为化合物vii：甲苯＝1g：3.75ml。
[0043]
进一步地，将化合物vii、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物。
[0044]
上述更进一步地，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时，优选为10小时。
[0045]
本发明的第四个目的在于提供一种喹啉并环化合物的制备方法，所述喹啉并环化合物具有式ⅲ所示结构，式ⅲ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：
[0046]
将化合物
ⅷ
、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物；
[0047]
其中，式
ⅷ
和式ⅵ结构如下：
[0048][0049]
进一步地，具有式ⅲ所示结构的喹啉并环化合物的反应式为：
[0050][0051]
进一步地，按摩尔质量比，化合物
ⅷ
：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，优选为化合物
ⅷ
：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：2：2。
[0052]
进一步地，化合物
ⅷ
：甲苯＝1g：3～5ml，优选为化合物
ⅷ
：甲苯＝1g：3.75ml。
[0053]
进一步地，将化合物
ⅷ
、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅲ所示结构的喹啉并环化合物。
[0054]
上述更进一步地，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时，优选为10小时。
[0055]
本发明的第五个目的在于提供一种上述喹啉并环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0056]
本发明的第六个目的在于提供一种药物组合物，包括上述喹啉并环化合物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
[0057]
进一步地，所述药物组合物制备的临床可接受的制剂。
[0058]
进一步地，所述药物组合物包括抗肿瘤药物组合物。
[0059]
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0060]
1.本发明利用了一种新型官能化异腈构建了结构复杂的喹啉并环体系，具有非常高的合成效率，用常规手段难以获得；
[0061]
2.本发明通过官能化异腈的高反应活性，为喹啉类衍生物的合成提供一种新的思路；
[0062]
3.本发明反应条件温和，产率优良，只需要在无机碱作为碱的条件下就可以顺利发生，实验简单，操作方便。
附图说明
[0063]
图1为本发明的i核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0064]
图2为本发明的i的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0065]
图3为本发明的ii的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0066]
图4为本发明的ii的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0067]
图5为本发明的iii的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0068]
图6为本发明的iii的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0069]
图7为本发明的iv的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0070]
图8为本发明的iv的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0071]
图9为本发明的v的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0072]
图10为本发明的v的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0073]
图11为vi的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0074]
图12为vi的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0075]
图13为vii的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0076]
图14为vii的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0077]
图15为
ⅷ
的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0078]
图16为
ⅷ
的核磁碳谱图(cdcl3,298k)；
[0079]
图17为2-酰胺苯甲醛的核磁氢谱图(cdcl3,298k)；
[0080]
图18为2-酰胺苯甲醛的核磁碳谱图(cdcl3,298k)。
具体实施方式
[0081]
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
[0082]
本专利中化合物i、ii、iii均为全新的化合物，且合成方法相似。本专利中化合物i所用到的原料邻醛基酰胺可根据文献《org.lett.2009,11,2,389
–
392》制得，化合物ii和化合物iii的原料对氯邻醛基酰胺和邻氯间醛基酰胺可根据文献《adv.synth.catal.2021,363,244
–
2》制得，原料亚胺类化合物vi可根据文献《chem.commun.2014,50,2428-2430》制得。其它小分子原料均可市售买到。
[0083]
下面结合具体实施例来对上述各实施方式进行更详细的说明。
[0084]
实施例1：化合物iv的制备过程。
[0085][0086]
(1)在250ml三颈烧瓶中，室温下将苯乙炔(2.2ml,20mmol)在n2保护下用超干四氢呋喃(40ml)溶解，0℃下加入乙基溴化镁(8.3ml,25mmol)，用tlc板监测反应进程。再加入2-酰胺苯甲醛(1.49g,10mmol)反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。萃取，将所得有机相浓缩后通过柱层析纯化分离(淋洗剂:pe/ea＝5/1)即可得到黄色固体为目标产物iv，产率80％-82％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ11.01(s,1h),9.90(s,1h),8.69(d,j＝8.4hz,1h),8.50(s,1h),7.72
–
7.65(m,1h),7.59(t,j＝7.9hz,1h),7.25(t,j＝7.5hz,1h).13c nmr(101mhz,chloroform-d)δ195.55,160.05,139.73,136.25,136.10,123.69,121.79,120.80.
[0087]
实施例2：化合物v的制备过程。
[0088][0089]
(2)将化合物iv(2.51g,10mmol)溶于50ml二氯甲烷中，室温下加入吡啶(1.6ml,20mmol)，一小时后加入乙酰氯(1.1ml,15mmol)，用tlc板监测反应进程。反应完全后加入三乙胺(1.52g,15mmol)，搅拌半小时后缓慢滴入三氯氧磷(3.06g,20mmol)，用tlc板监测反应进程，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。萃取，用无水硫酸钠干燥分离得到有机相。将所得有机相浓缩后通过柱层析纯化分离(淋洗剂:pe/ea＝40/1)即可得到淡黄色固体为目标产物
ⅴ
，产率45％-55％。.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.58
–
7.40(m,5h),7.40
–
7.28(m,3h),6.89(s,1h),2.17(s,3h).13c nmr(101mhz,,chloroform-d)δ(ppm)＝169.45,169.20,133.52,132.10,130.02,129.82,129.18,129.02,128.43,127.62,121.76,88.08,83.65,62.68,20.84.
[0090]
实施例3：目标产物i的制备过程。
[0091][0092]
(3)在10ml的封管中，加入目标产物
ⅴ
(0.8g,0.3mmol)，反应物ⅵ(0.17g,0.6mmol)，碳酸铯(0.19g,0.6mmol)和甲苯(3.0ml)溶液，100℃搅拌10小时，并使用tlc板监测反应。反应完全后对反应液进行抽滤，无水硫酸钠干燥分离得到有机相。将所得有机相浓缩后通过柱层析纯化分离(淋洗剂:pe/ea＝8/1)即可得到黄色固体为目标产物i，产率为71％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝8.32(s,1h),8.10(d,j＝8.6hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.72-7.63(m,1h),7.59-7.50(m,1h),7.46(d,j＝7.4hz,1h),7.38-7.30(m,1h),7.22-7.13(m,6h),7.03-6.95(m,1h),4.81(d,j＝10.6hz,1h),4.49-4.41(m,2h),4.41-4.33(m,2h),2.84(d,j＝10.7hz,1h),1.42-1.36(m,3h),1.35-1.30(m,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝169.22,168.01,159.79,154.61,148.64,144.14,134.58,130.85,130.23,129.88,128.29,127.94,127.59,127.19,126.93,126.72,126.32,125.90,121.81,110.67,87.32,70.20,64.83,63.36,63.23,14.28,14.14.
[0093]
实施例4：目标产物ii的制备过程。
[0094][0095]
(4)在10ml的封管中，加入目标产物vii(0.10g,0.3mmol)，反应物vi(0.17g,0.6mmol)，碳酸铯(0.19g,0.6mmol)和甲苯(3.0ml)溶液，100℃搅拌10小时，并使用tlc板监测反应。反应完全后对反应液进行抽滤，无水硫酸钠干燥分离得到有机相。将所得有机相浓
缩后通过柱层析纯化分离(淋洗剂:pe/ea＝10/1)即可得到黄色固体为目标产物ii，产率为64％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝8.25(s,1h),8.03(d,j＝9.1hz,1h),7.82(d,j＝2.2hz,1h),7.60(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),7.45(d,j＝7.3hz,1h),7.38-7.30(m,1h),7.23-7.13(m,6h),6.98(dd,j＝11.2,3.9hz,1h),4.80(s,1h),4.45(q,j＝7.2hz,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),2.83(s,1h),1.38(t,j＝7.1hz,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝169.03,167.81,159.65,155.04,146.96,143.87,133.69,133.40,131.48,131.25,130.89,128.33,127.46,127.28,126.67,126.61,126.46,125.83,121.89,110.66,87.19,70.08,64.72,63.47,63.32,14.27,14.15.
[0096]
实施例5：目标产物ⅲ的制备过程。
[0097][0098]
(5)在10ml的封管中，加入目标产物
ⅷ
(0.10g,0.3mmol)，反应物vi(0.17g,0.6mmol)，碳酸铯(0.19g,0.6mmol)和甲苯(3.0ml)溶液，100℃搅拌10小时，并使用tlc板监测反应。反应完全后对反应液进行抽滤，无水硫酸钠干燥分离得到有机相。将所得有机相浓缩后通过柱层析纯化分离(淋洗剂:pe/ea＝10/1)即可得到黄色固体为目标产物iii，产率为68％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝8.31(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.71-7.64(m,1h),7.58-7.51(m,1h),7.45(d,j＝7.4hz,1h),7.37-7.30(m,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),7.02-6.95(m,3h),4.78(s,1h),4.44(q,j＝7.0hz,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),2.82(s,1h),2.23(s,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).13c nmr(101mhz,chloroform-d)δ(ppm)＝169.20,168.00,159.79,154.69,148.62,141.19,136.77,134.52,130.79,130.16,129.90,128.99,127.91,127.53,126.89,126.77 126.72,126.29,125.76,121.72,110.64,87.27,70.23,64.88,63.35,63.21,21.10,14.29,14.14.
[0099]
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种喹啉并环化合物，其特征在于，具有式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示结构，其中，2.一种如权利要求1所述的喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，所述喹啉并环化合物具有式ⅰ所示结构，式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：s1、制备化合物iv：将苯乙炔溶解后加入2-酰胺苯甲醛，生成化合物iv；s2、制备化合物v：将步骤s1中得到的化合物iv与乙酰氯混合后生成化合物v；s3、制备喹啉并环化合物：将步骤s2中得到的化合物v、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物；其中，式iv、式
ⅴ
和式ⅵ结构如下：3.根据权利要求2所述的一种喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，将苯乙炔溶解于超干四氢呋喃中，加入乙基溴化镁和2-酰胺苯甲醛，反应结束后进行萃取，浓缩后得到化合物iv，所述苯乙炔在n2保护下溶解于超干四氢呋喃中，所述苯乙炔与超干四氢呋喃的体积比为1：16～20，按摩尔质量比，苯乙炔：乙基溴化镁：2-酰胺苯甲醛＝1：1～1.5：0.3～0.7；步骤s2中，将化合物iv溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，反应完全后再加入三乙胺和三氯氧磷，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到化合物v，化合物iv：二氯甲烷＝1g：18～21ml，按摩尔质量比，化合物iv：吡啶：乙酰氯：三乙胺：三氯氧磷＝1：1.5～2.5：1～2：1～2：1.5～2.5；步骤s3中，按摩尔质量比，化合物v：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，步骤s3中，化合物v：甲苯＝1g：3～5ml，步骤s3中，将步骤s2中得到的化合物v、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时。4.一种如权利要求1所述的喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，所述喹啉并环化合物具有式ⅱ所示结构，式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：将化合物vii、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅱ所示结构的喹啉并环化合
物；其中，式vii和式ⅵ结构如下：5.根据权利要求4所述的一种喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，按摩尔质量比，化合物vii：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，化合物vii：甲苯＝1g：3～5ml；将化合物vii、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅱ所示结构的喹啉并环化合物，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时。6.一种如权利要求1所述的喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，所述喹啉并环化合物具有式ⅲ所示结构，式ⅲ所示结构的喹啉并环化合物的具体制备步骤如下：将化合物
ⅷ
、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后得到具有式ⅰ所示结构的喹啉并环化合物；其中，式
ⅷ
和式ⅵ结构如下：7.根据权利要求6所述的一种喹啉并环化合物的制备方法，其特征在于，按摩尔质量比，化合物
ⅷ
：反应物ⅵ：碳酸铯＝1：1～3：1～3，化合物
ⅷ
：甲苯＝1g：3～5ml；将化合物
ⅷ
、反应物ⅵ、碳酸铯和甲苯混合后搅拌，反应结束后进行萃取，干燥浓缩纯化后得到具有式ⅲ所示结构的喹啉并环化合物，所述搅拌温度为100℃，所述搅拌时间为10～14小时。8.一种权利要求1所述喹啉并环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述喹啉并环化合物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。10.一种由权利要求9所述药物组合物制备的临床可接受的制剂。

技术总结
本发明涉及一种喹啉并环化合物及其制备方法和应用，由炔丙醇酯衍生的官能化异腈和特定结构的亚胺类化合物合成喹啉并环化合物，具体为将2-酰胺苯甲醛与苯乙炔通过乙基溴化镁作用将碳碳三键引入，在吡啶提供的碱性条件中上一个-OAc保护基团，随后在三乙胺和三氯氧磷的作用下生成异腈，最后炔丙醇酯衍生的官能化异腈与特定结构的亚胺类化合物发生串联环化反应得到喹啉并环化合物。这个方法为合成喹啉并环类化合物提供了新方法，为喹啉类药物合成提供新思路，也为新药研发和天然产物研究提供思路。思路。思路。


技术研发人员：李健 彭鑫 崔雷 周子俊
受保护的技术使用者：上海大学
技术研发日：2023.05.29
技术公布日：2023/8/28