一种盐酸氨溴索缓释颗粒及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸氨溴索缓释颗粒及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸氨溴索可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，是目前临床上作用最强的祛痰药，疗效显著。
3.盐酸氨溴索具有极强的苦味，限制了其在儿童用药方面的应用。掩味是在制备儿童用糖浆剂、颗粒剂等制剂中需要突破的技术难题。现有技术中常采用加入大量的矫味剂、甜味剂和糖浆来掩盖药物自身的异味，但该方式并不能完全掩盖药物的异味，且对颗粒剂来说，加入大量的甜味剂等，易造成颗粒剂吸潮、结块，导致药效降低。
4.盐酸氨溴索在人体内的半衰期较短，目前已上市的盐酸氨溴索口服液、盐酸氨溴索片等常见口服速释制剂需要每天给药2-3次才能实现平稳有效的血药浓度。市售口服缓释片和缓释胶囊可以满足成人一天的用药需求，但制剂尺寸较大，不适合儿童及吞咽困难的成年患者使用，因此开发一种便于吞咽的缓释制剂是十分有必要的。


技术实现要素：

5.为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种便于儿童及吞咽困难的成人服用、用药次数少、可稳定释放的盐酸氨溴索缓释颗粒及其制备方法。
6.本发明采用了以下技术方案来实现上述内容。
7.一种盐酸氨溴索缓释颗粒，采用以下方法制备而成：
8.步骤a，取矫味剂加入到环糊精中研磨，后加入盐酸氨溴索，研磨，干燥，有机溶剂洗涤，得包合物备用；
9.步骤b，将步骤a所得包合物加入至熔融状态的海藻酸钠-壳聚糖溶液中，干燥，得药芯备用；
10.步骤c，将缓释材料、致孔剂加乙醇，制成缓释包衣液，喷涂于步骤b所得药芯表面，干燥，加入粘合剂，制粒，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
11.所述盐酸氨溴索缓释颗粒中各成分用量为：
12.盐酸氨溴索20-50份
13.矫味剂6-30份
14.环糊精60-100份
15.海藻酸钠50-100份
16.壳聚糖30-80份
17.缓释材料10-80份
18.致孔剂10-50份
19.粘合剂3-20份
20.进一步的，所述盐酸氨溴索缓释颗粒中各成分用量为：
21.盐酸氨溴索20-50份
22.矫味剂12-23份
23.环糊精65-80份
24.海藻酸钠60-80份
25.壳聚糖50-60份
26.缓释材料30-50份
27.致孔剂20-35份
28.粘合剂9-14份
29.具体的，上述成分中矫味剂选自甜菊糖苷、阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖、木糖醇、薄荷香精、草莓香精、柠檬香精、哈密瓜香精、香兰素等中的一种或多种的组合；环糊精选自羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、α-环糊精等中的一种或多种的组合；缓释材料选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂等中的一种或多种的组合；致孔剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、木糖醇等中的一种或多种的组合；粘合剂选自淀粉浆、麦芽糖浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮等中的一种或多种的组合。
30.进一步的，上述成分中矫味剂含有甜菊糖苷2-10份、三氯蔗糖1-8份、草莓香精3-12份；环糊精为羟丙基-β-环糊精；缓释材料含有羧甲基纤维素钠2-35份、丙烯酸树脂8-45份；致孔剂为乳糖；粘合剂含有低取代羟丙基纤维素1-12份、聚乙烯吡络烷酮2-8份。
31.进一步优选的，所述的矫味剂含有甜菊糖苷4-8份、三氯蔗糖3-5份、草莓香精5-10份；缓释材料含有羧甲基纤维素钠14-23份、丙烯酸树脂16-27份；粘合剂含有低取代羟丙基纤维素5-8份、聚乙烯吡络烷酮4-6份。
32.本发明具有以下有益效果：
33.本发明的盐酸氨溴索缓释颗粒中将矫味剂与盐酸氨溴索与环糊精进行包合后，与熔融状态的海藻酸钠-壳聚糖溶液中，形成药芯，采用该方法制备的盐酸氨溴索缓释颗粒可以较好的掩盖盐酸氨溴索的苦味，且在经过加速试验后，同样可有效掩盖盐酸氨溴索的苦味，对于儿童患者而言，具有较好的接受度；同时还可改善颗粒剂吸潮、结块等问题，保持药效。
34.本发明所提供的为盐酸氨溴索缓释颗粒剂，且可实现10小时内平稳释放，可减少用药次数，便于儿童及具有吞咽困难的成年患者。
具体实施例
35.下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本技术权利要求所保护的范围。
36.实施例1盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0037][0038]
制备方法：取处方量的羟丙基-β-环糊精加入适量水研匀，加入处方量的矫味剂(甜菊糖苷、三氯蔗糖、草莓香精)充分研磨混匀，再加入处方量的盐酸氨溴索，研磨混匀，低温干燥，无水乙醇洗涤，干燥，得包合物；取处方量的海藻酸钠、壳聚糖混匀后，加热至熔融状态，将包合物加入至海藻酸钠-壳聚糖熔融液体中，混匀，干燥，得药芯；将处方量的缓释材料(羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂)、致孔剂(乳糖)加水，制成缓释包衣液，喷涂于药芯表面，干燥，加入处方量的粘合剂(低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮)，制粒，干燥，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
[0039]
实施例2盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0040][0041]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。实施例3盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0042][0043]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。实施例4盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0044][0045][0046]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。实施例5盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0047][0048]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。实施例6盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0049][0050]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。实施例7盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0051][0052]
[0053]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。
[0054]
对比实施例1盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0055][0056]
制备方法：取处方量的羟丙基-β-环糊精加入适量水研匀，加入处方量的矫味剂(甜菊糖苷、三氯蔗糖、草莓香精)、盐酸氨溴索，研磨混匀，低温干燥，无水乙醇洗涤，干燥，得包合物；加入处方量的海藻酸钠、壳聚糖、粘合剂(低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮)混匀后，制粒，得含药颗粒；将处方量的缓释材料(羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂)、致孔剂(乳糖)加水，制成缓释包衣液，喷涂于含药颗粒表面，干燥，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
[0057]
对比实施例2盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0058][0059]
制备方法：取处方量的羟丙基-β-环糊精加入适量水研匀，加入处方量的盐酸氨溴索充分研磨混匀，低温干燥，无水乙醇洗涤，干燥，得包合物；取处方量的海藻酸钠、壳聚糖混匀后，加热至熔融状态，将包合物加入至海藻酸钠-壳聚糖熔融液体中，混匀，干燥，得药芯；将处方量的缓释材料(羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂)、致孔剂(乳糖)加水，制成缓释包衣液，喷涂于药芯表面，干燥，加入处方量的粘合剂(低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮)，制粒，干燥，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
[0060]
对比实施例3盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0061][0062]
制备方法：取处方量的海藻酸钠、壳聚糖混匀后，加热至熔融状态，将处方量的矫味剂(甜菊糖苷、三氯蔗糖、草莓香精)、盐酸氨溴索加入至海藻酸钠-壳聚糖熔融液体中，混匀，干燥，得药芯；将处方量的缓释材料(羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂)、致孔剂(乳糖)加水，制成缓释包衣液，喷涂于药芯表面，干燥，加入处方量的粘合剂(低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮)，制粒，干燥，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
[0063]
对比实施例4盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0064][0065]
制备方法：取处方量的羟丙基-β-环糊精加入适量水研匀，加入处方量的矫味剂(甜菊糖苷、三氯蔗糖、草莓香精)充分研磨混匀，再加入处方量的盐酸氨溴索，研磨混匀，低温干燥，无水乙醇洗涤，干燥，得包合物；将处方量的缓释材料(羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂)、致孔剂(乳糖)加水，制成缓释包衣液，喷涂于包合物表面，干燥，加入处方量的粘合剂(低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮)，制粒，干燥，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。
[0066]
对比实施例5盐酸氨溴索缓释颗粒制备
[0067][0068]
制备方法：参考实施例1所述制备方法。
[0069]
实验一、盐酸氨溴索缓释颗粒稳定性考察
[0070]
将本发明实施例1、实施例2、实施例6、实施例7、对比实施例1-5所得盐酸氨溴索缓释颗粒，进行加速试验，考察其稳定性，结果如下表1所示。
[0071]
表1盐酸氨溴索缓释颗粒稳定性测试结果
[0072]
[0073][0074]
实验二、盐酸氨溴索缓释颗粒溶出曲线考察
[0075]
考察本发明实施例1、实施例2、实施例6、实施例7、对比实施例1-5所得盐酸氨溴索缓释颗粒在ph1.2盐酸缓冲溶液、ph4.3醋酸缓冲溶液中不同时间点的累计释放度，结果如下表2所示。
[0076]
表2盐酸氨溴索缓释颗粒在ph1.2溶出介质中累计释放度
[0077]
[0078][0079]
表2盐酸氨溴索缓释颗粒在ph1.2溶出介质中累计释放度
[0080]

技术特征：
1.一种盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索缓释颗粒含有以下组分：盐酸氨溴索20-50份矫味剂6-30份环糊精60-100份海藻酸钠50-100份壳聚糖30-80份缓释材料10-80份致孔剂10-50份粘合剂3-20份；所述的盐酸氨溴索缓释颗粒的制备方法含有以下步骤：步骤a，取矫味剂加入到环糊精中研磨，后加入盐酸氨溴索，研磨，干燥，有机溶剂洗涤，得包合物备用；步骤b，将步骤a所得包合物加入至熔融状态的海藻酸钠-壳聚糖溶液中，干燥，得药芯备用；步骤c，将缓释材料、致孔剂加乙醇，制成缓释包衣液，喷涂于步骤b所得药芯表面，干燥，加入粘合剂，制粒，即得盐酸氨溴索缓释颗粒。2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索缓释颗粒含有以下组分：盐酸氨溴索20-50份矫味剂12-23份环糊精65-80份海藻酸钠60-80份壳聚糖50-60份缓释材料30-50份致孔剂20-35份粘合剂9-14份。3.如权利要求2所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，矫味剂为甜菊糖苷、阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖、木糖醇、薄荷香精、草莓香精、柠檬香精、哈密瓜香精和香兰素中的一种或多种的组合；优选的，矫味剂由甜菊糖苷2-10份、三氯蔗糖1-8份、草莓香精3-12份组成。4.如权利要求3所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的矫味剂由甜菊糖苷4-8份、三氯蔗糖3-5份、草莓香精5-10份组成。5.如权利要求2所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的缓释材料为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的一种或多种的组合。6.如权利要求5所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的缓释材料由羧甲基纤维素钠2-35份、丙烯酸树脂8-45份组成。7.如权利要求6所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的缓释材料由羧甲基纤维素钠14-23份、丙烯酸树脂16-27份组成。8.如权利要求2所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的致孔剂选自乳糖、甘
露醇、蔗糖、木糖醇中的一种或多种的组合；优选的，所述的致孔剂为乳糖。9.如权利要求8所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，所述的粘合剂选自淀粉浆、麦芽糖浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮中的一种或多种的组合；优选的，所述的粘合剂由低取代羟丙基纤维素1-12份、聚乙烯吡络烷酮2-8份组成。10.如权利要求9所述的盐酸氨溴索缓释颗粒，其特征在于，粘合剂由低取代羟丙基纤维素5-8份、聚乙烯吡络烷酮4-6份组成。

技术总结
本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸氨溴索缓释颗粒及其制备方法。本发明所述盐酸氨溴索缓释颗粒含有以下组分：盐酸氨溴索20-50份、矫味剂6-30份、环糊精60-100份、海藻酸钠50-100份、壳聚糖30-80份、缓释材料10-80份、致孔剂10-50份、粘合剂3-20份。本发明所提供的盐酸氨溴索缓释颗粒溶出平缓，可实现10小时内平稳释放，无突释现象，且可较好的掩盖盐酸氨溴索苦味，便于服用，对儿童患者及吞咽困难的成年患者耐受度较好。年患者耐受度较好。


技术研发人员：狄会峰 韩静 刘会 徐淑娜
受保护的技术使用者：济南市人民医院
技术研发日：2023.06.02
技术公布日：2023/8/28